Placée au nord-est du confluent de la Durance et du Rhône, presque au débouché du couloir rhodanien, sur le passage de l'Italie vers l'Espagne, la région fut de tout temps un creuset de civilisations, de la période épi-paléolithique des abris (environ 10 000 avant notre ère) jusqu'à la fin du XVIIIème siècle.
Ce qui surprend dans le passé de ce territoire, c'est l'absence de véritable métropole qu'explique et renforce la juxtaposition d'entités ethniques ou politiques : tribus celto-ligures des Cavares, Menlini, Tricastins, Voconces, Vordenses, Vulgientes et Dexsiviates colonisées par César, qui établit des vétérans à Avignon, Orange, Apt et Carpentras.

Vespasien (69-79) fait dresser le cadastre d'Orange dans une campagne traversée par la voie d'Agrippa, d'Arles à Lyon, tandis que la voie de Domitien se dirige vers Milan par Cavaillon, le pont Julien et Apt.
Après les invasions des Alamans et des Vandales, Avignon la burgonde est assiégée par Clovis (500), disputée entre les Ostrogoths et les rois mérovingiens, ceux d'Austrasie. Charles Martel en chasse les Arabes.
De grandes abbayes extérieures au pays étendent leur domaine : Bénédictins de Villeneuve-lès-Avignon de Montmajour et de Saint-Victor de Marseille, Clunisiens de Pont-Saint-Esprit dans les diocèses d'Avignon, Cavaillon, Carpentras, Orange, Vaison, Apt et voisins. Composante des royaumes successifs de Provence, de Bourgogne, puis de l'Empire, le pays est l'objet de rivalités entre

les comtes de Toulouse et de Barcelone jusqu'au partage de 1125, qui laisse indivise Avignon Les Baux, princes d'Orange, les d'Agoult, comtes de Sault, les Reillane, les Venasque, les Mévouillon, les Mondragon, les Sabran, Giraud Amic, Simiane, Remond de Modène et Astouaud partagent presque à l'infini leurs seigneuries et droits entre leurs héritiers.
La répression de l'hérésie albigeoise, embrassée par la maison de Saint-Gilles-Toulouse, par Louis VIII (1226) et la politique matrimoniale des Capétiens révèlent les deux frères de Saint Louis, Charles d'Anjou, futur roi de Sicile, et Alfonse de Poitiers : ils abolissent la "république" consulaire d'Avignon et se partagent la région, l'un comme comte de Provence, l'autre comme comte de Toulouse ou marquis de Provence ; c'est le Comtat Venaissin.

En 1274, la papauté assume définitivement l'administration du Comtat avec Pernes comme siège du recteur et renforce son pouvoir avec l'arrivée de Clément V, en 1309, puis l'érection de Carpentras en capitale (1320). Jean XXII et ses successeurs reculent les frontières septentrionales de l'Etat en recevant des Hospitaliers de Saint- Jean de Jérusalem les biens confisqués du Temple et en réalisant des achats auprès du dauphin de Viennois.
Même si Avignon est achetée (1348) à la reine Jeanne de Naples, comtesse de Provence, la capitale administrative de la papauté ne peut supplanter Rome dans sa primauté religieuse.

Des grands légats du XVème siècle, la vice-légation d'Avignon garde un pouvoir de juridiction gracieuse (dispenses et bénéfices) qui s'étend à tout le Sud-Est.
La création de la province ecclésiastique du comtat fait de Julien Della Rovere, futur Jules II, le premier archevêque d'Avignon (1475), prépondérance italienne illustrée par les familles Pazzi, Baroncelli, Ricci, Peruzzi, Doni, Fortia.

La mort du roi René permet la réunion du comté de Provence (1483) à la Couronne : pays de Sault, d'Apt, Pertuis et d'Aigues. Le roi traite d'ailleurs Avignonnais et Comtadins en "régnicoles", intervient à l'occasion des guerres contre l'Empire ou de Religion (Vaudois, 1545), fait occuper ces états en cas de conflit avec le pape sous Louis XIV et Louis XV, ou encore confisque aux Nassau protestants la principauté d'Orange, impose la suppression de l'industrie des toiles peintes et de la culture du tabac (concordat de 1734).
Avec la Révolution, la population avignonnaise adopte des idées et mesures parisiennes, entre en conflit avec Carpentras et le haut Comtat (massacre de la Glacière). Après réunion à la France d'Avignon et du Comtat (1791), le département de Vaucluse est créé (25 juin 1793) pour briser le fédéralisme.
La résistance au coup d'Etat de Louis-Napoléon (2 décembre 1851) est forte, et de vives luttes électorales ont lieu tout au long de la IIIème République, où les partis radical (Edouard Daladier) et socialiste marquent la vie politique. Lors de la Seconde Guerre Mondiale, la configuration du pays favorisait l'apparition précoce des "maquis" (Sault, Apt, Luberon) de résistance à l'occupation.